Михаил Клодт родился 11 января 1833 года (30 декабря 1832 года по старому стилю) в Санкт-Петербурге. Представитель рода Клодтов фон Юргенсбургов.

В раннем детстве Михаил Клодт учился в Горном кадетском корпусе, однако горным делом совершенно не интересовался и проявлял рвение только на уроках рисования, которые вёл в корпусе художник Иван Фомич Хруцкий.

С 1851 по 1858 год М. К. Клодт учился в Императорской Академии художеств — за время своей учёбы он был награждён множеством ученических медалей: малой серебряной, большой серебряной, малой золотой и большой золотой. За большую золотую медаль Клодт получил право на оплачиваемую академией поездку заграницу.

С 1858 по 1860 год художник мотался по Швейцарии и Франции, пытаясь найти вдохновение для своих новых картин, но он лишь убедился в том, что иностранные виды наводят на него тоску, а французская и швейцарская школы живописи кажутся ему неопрятными, а потому недостойными подражания. В 1860 году Клодт написал в Императорскую Академию художеств письмо, с просьбой разрешить провести остаток пенсионерской поездки на родине, рисуя пейзажи родной страны — просьба была удовлетворена.

К концу 1860-х годов произведения Михаила Константиновича Клодта пользовались успехом у соотечественников художника, но, несмотря на это он жил в бедности, что было связано с его неумением грамотно заниматься продажей своих картин.

В конце 1870 года Михаил Клодт был избран в правление Товарищества передвижных выставок. С 1873 года начал вести активную преподавательскую деятельность в Императорской Академии художеств, что позволило Клодту улучшить своё финансовое положение.

В конце 1870-х годов в Товариществе передвижников произошёл громкий скандал, в результате которого Михаил Клодт и Архип Куинджи покинули товарищество. Началось всё с того, что на очередной передвижной выставке Куинджи выставил своё новое полотно "Украинская ночь", крайне тепло воспринятое художественными критиками, но холодно всей остальной публикой.

Вскоре после выставки, в газете "Молва" появилась анонимная статья от некоего "Любителя", в которой Куинджи прямо обвиняли в отсутствии художественного таланта и постоянном злоупотреблении одинаковыми художественными приёмами, дескать, "Украинская ночь" только из них и состоит. Спустя несколько дней стало известно, что автором статьи является Михаил Константинович Клодт. Оскорблённый поведением "товарища", Куинджи потребовал исключения Клодта из передвижников, но получил отказ на своё требование, после чего окончательно обиделся на всех и не стесняясь в выражениях высказал своё мнение о передвижниках, а затем покинул данное художественное объединение.

Спустя некоторое время Михаил Клодт получил гневное письмо от ещё одного передвижника, художника Николая Ярошенко, предположившего что Клодт опубликовал свою спорную статью в "Молве" не из благих намерений и заботе об искусстве, а исключительно из мелкого самолюбия и зависти в адрес куда более успешного Архипа Куинджи. На этот раз оскорбился уже Михаил Клодт - с громким пафосом он ушёл из передвижников... Впрочем, право участвовать в популярных тогда выставках товарищества передвижников он за собой оставил, чем выставил себя на посмешище. Критики Клодта считали, что раз уж он заварил всю эту кашу из скандалов, то ему и следовало тогда уйти нормально из рядов передвижников — это мнение разделяли также и многие почитатели творчества Клодта.

К середине 1880-х годов здоровье Михаила начало стремительно ухудшаться. Он терял зрение, его начали постоянно беспокоить сильные головные боли, а по вечерам он слышал некий "голос", что позволяет предположить, что Клодт ещё и начал терять здравый рассудок. Бытует мнение, что тогда же художник стал страдать от алкоголизма, но у этих данных нет подтверждения.

На занятия в Академии Михаил Константинович стал приходить в непотребном, грязном и измятом виде — в 1886 году его уволили с постоянной преподавательской деятельности. Из служебной квартиры, предоставленной академией, художник был выгнан. Вместе с сыном Борисом, Михаил Клодт стал жить в съёмной квартире на Коломенской улице в Санкт-Петербурге. Борис Михайлович, сын художника, умер в возрасте 36 лет в 1899 году, после чего Михаил Клодт остался один. Последние свои годы он прожил в забвении и страшной нужде.

Михаил Константинович Клодт умер 29 (16 по старому стилю) мая 1902 года в Санкт-Петербурге.